Терапия раковых заболеваний — эволюционный подход — «наука»
Популярная наука
Опухоли подчиняются тем же самым правилам естественной селекции, как и другие живые существа. Практикующие доктора сейчас начинают применять это знание.
Около шести лет назад Альберто Барделли (Alberto Bardelli) почувствовал спад в собственной научной работе. Будучи специалистом и биологом по раковым болезням Туринского университета в Италии, он занимался изучением таргетной терапии (targeted therapies) с применением препаратов, подобранных к тем мутациям, каковые приводят к росту опухоли. Выбранная стратегия казалась перспективной, а состояние некоторых больных начало поразительным образом улучшаться.
Но в какой-то момент, неизбежно, их опухоли становились устойчивыми к лекарствам. Барделли видел, как их заболевание снова обострялось. «Я наткнулся на стену», — согласится он. Барделли осознал, что неприятность не была связана со своеобразными мутациями: это была сама эволюция. «К сожалению, мы имеем дело с одной из самые мощных сил на отечественной планете», — подчеркивает он.
Ученые уже давно осознали, что опухоли эволюционируют. По мере их роста появляются мутации и появляются особенные в генетическом отношении клетки. Эти клетки, каковые являются устойчивыми к используемым лекарственным препаратам, выживают и увеличиваются.
Какие конкретно бы препараты доктора не использовали, опухоли, "Наверное," адаптируются к ним.
И ученым сложно купировать данный процесс, потому, что он начинается в тела в течение продолжительного времени. «Раньше мы всегда говорили больным, что рак начинается в дарвинистском стиле, но в отечественном распоряжении не было огромного количества данных чтобы это возможно было, в действительности, формально доказать», — отмечает Чарльз Свонтон (Charles Swanton), эксперт в области раковых болезней Университета Фрэнсиса Крика в Лондоне (Francis Crick Institute).
Но обстановка начинает изменяться. Благодаря прогрессу в области пошаговой разработке, созданию масштабных коллекций проб и клинических данных ученые составляют более правильную картину того, как эволюционирует рак, и наряду с этим раскрываются глубинные обстоятельства сопротивления, а в некоторых случаях, делается понятным, как оно возможно преодолено. На данный момент происходит повышение арсенала терапевтических возможностей, и биологи пробуют воспользоваться взятыми результатами.
«Рак всегда адаптируется, и исходя из этого нам нужно делать то же самое», — подчеркивает Барделли. Действия в том духе, он в прошедшем сезоне сместил фокус в работе собственной лаборатории в сторону изучения эволюции рака. Его команда создала модель того, как рак ободочной и прямой кишки отвечает на таргетную терапию, которая используется в комбинации и которая, возможно, способна продемонстрировать те методы, благодаря которым возможно будет не дать опухолевым клеткам получить сопротивляемость. «У нас имеется прекрасные эти относительно возможности найти эволюцию и влиять на нее», — сообщил он.
Древо судьбы
Раковые клетки владеют поразительным комплектом мутаций. В 2012 году, в то время, когда Свонтон и его сотрудники проанализировали бессчётные варианты биопсий, забранные у людей, страдающих от рака почек, то оказалось, что ни один из образцов не повторяется. Члены его команды изучили не только первичные, но и сателлитные опухоли — так именуемые метастазы, — распространяющиеся по телу больных.
У каждого из них члены команды нашли более 100 мутаций в разных проанализированных пробах опухолей, и лишь треть от их общего количества была обнаружена во всех пробах.
Отношения между разными раковыми клетками одного человека смогут быть представлены тем же методом, как эволюционные биологи изображают отношения между видами: возможно нарисовать схемы ответвлений и филогенетическое дерево, по которым возможно проследить путь «потомков» до их неспециализированных предков. Мутации, происходящие в первой злокачественной клетке, обозначенные на стволе эволюционного древа, попадают, в конечном счете, в опухолевые клетки, в то время как те мутации, каковые случатся по окончании, возможно будет найти на ветках древа. Чтобы стереть с лица земли опухоль, необходимо, согласно точки зрения Свонтона, подвергнуть атаке мутации в стволе.
Уже существуют терапии, направленные на эти стволовые мутации, и они часто показывают на начальной стадии необычные результаты. Но после этого появляется сопротивление, о котором говорит Барделли. «Мы в громадной степени зациклены на представлении о том, что чем меньше опухоль, тем лучше, но мы упускаем из виду то, что по окончании нее остается, — подчеркивает Свонтон. — Довольно часто остаются способные к сопротивлению клоны, не поддающиеся лечению».
Но он уверен в том, что, нацеливаясь в один момент на бессчётные стволовые мутации (trunk mutations), исследователи смогут постараться стереть с лица земли раковые клетки. Шансы отдельной раковой клетки уклониться от двух либо трех долгих атак малы.
Один из вероятных способов добиться этого пребывает в применении комбинаций таргетных терапий. «В теории таковой вариант может сработать», — говорит Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein), эксперт в области раковой генетики из Клиники имени Сидни Киммеля (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center) при Университете Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд. В действительности, в то время, когда он и эволюционный биолог Мартин Новак (Martin Nowak) из Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс, смоделировали данную стратегию, они поняли, что двух таргетных препаратов, против действия которых не существует неспециализированного механизма сопротивления, будет достаточно для контроля метастазирующего рака. Для людей с громадным числом метастаз эта модель предлагает применение трех терапий.
Эксперты уже начали тестировать комбинаций таргетных терапий в клинических условиях. Но Свонсон выделяет, что сейчас еще не существует таргетных препаратов для большого количества мутаций. А комбинирование существующих лекарств таким методом, что не наносил бы ущерба больному, выяснилось сложным вопросом.
Исходя из этого Свонсон сосредоточил внимание на иммунотерапии — другими словами на стратегии, помогающей иммунной совокупности распознавать и ликвидировать раковые клетки.
Иммунная совокупность выявит угрозы, частично, посредством наблюдения за поверхностью поиска и клеток молекул называющиеся антигены, талантливых передавать сигналы о наличии неприятностей в. Генетические недостатки в ДНК раковой клетки время от времени смогут кодировать антигены, каковые после этого приводят к иммунному ответу. Но Свонтон и его коллеги не уверены в важности вопроса о том, отвечает ли иммунная совокупность на антиген, появляющийся из эволюционного ствола рака, либо на тот антиген, что появляется в его ветвях.
Как наука о сворах может оказать помощь в борьбе с раком
Wired Magazine14.01.2014спорт и Здоровое питание уменьшают риск заболевания раком
El Mundo23.06.2013Космонавтам, каковые полетят на Марс, угрожают раковые болезни
Materia03.06.2013
В размещённой в марте статье Свонтон и его сотрудники изучили пробы из Атласа ракового генома (Cancer Genome Atlas), из собрания генетических и клинических материалов, взятых от нескольких тысяч людей с раковыми болезнями. Исследователи заключили о том, что рак легких, имеющий много стволовых антигенов — и большую пропорцию стволовых антигенов в сравнении с веточными антигенами, — живут продолжительнее, чем те, у которых или мало стволовых антигенов или более высокая пропорция веточных антигенов.
Более того, люди, имеющие много стволовых антигенов, думается, лучше реагируют на иммунную терапию. По словам Свонтона, в этом имеется суть, по причине того, что иммунная совокупность определяет в качестве собственных целей стволовые антигены и причиняет удар по практически всем раковых клеток, а не «отщипывает мелкие веточки».
Подобного рода изучения еще находятся на своем раннем этапе, но Свонтон проводит как пример испытания, каковые смогут подтвердить его выводы. В рамках этого изучения, взявшего наименование TRACERx (Tracking Cancer Evolution through Treatment (Rx), будут наблюдаться 850 человек с диагнозом рак легких во ходе их лечения, а в некоторых случаях до самого момента их смерти.
В ходе данного изучения будут документироваться генетические трансформации их опухолях чтобы понять, как рак эволюционирует и как лечение воздействует на данный процесс. В то время, когда Свонтон возьмёт для того чтобы рода эти, он сохраняет надежду собрать достаточное количество денег для тестирования стратегии лечения, основанной на эволюции.
Один из подходов будет пребывать в определении иммунных клеток в опухоли, в выращивании их в возвращении и лаборатории их в тело больного — эта техника именуется адаптивный перенос клетки (adoptive cell transfer). Подобного рода стратегии, каковые уже употребляются, разрешают выяснить иммунные клетки, талантливые распознавать каждые раковые антигены, но команда Свонтона будет выбирать те из них, каковые прежде всего выявят стволовые антигены, появляющиеся на всех раковых клетках.
Эта стратегия не будет недорогой, но не недорогим есть и таковой вариант, при котором маленькое финансирование приобретают множество таргетных терапий, не дающих, в конечном счете, никакого результата. «Любой курс терапии стоит от 10 тысяч долларов до 100 тысяч долларов», — говорит Свонсон. В случае если ученые смогут создать терапию, талантливую вылечивать раковые метастазы, то «целый анализ результатов и затрат, и экономические модели здоровья будут значительным образом поменяны».
Клеточные соперники
Использование эволюционных правил может оказать помощь иммунной совокупности победить опухоли. Роберт Гатнби (Robert Gatenby), молекулярный онколог из ракового центра имени Моффитта (Moffitt Cancer Center), расположенного в городе Тампе, штат Флорида, ставит перед собой более скромную задачу: он сохраняет надежду оказать помощь людям жить с этим заболеванием. Гантби начал разбирать раковые болезни как эволюционную проблему в первой половине 90-х годов двадцатого века, в то время, когда он трудился в раковом центре Fox Chase Cancer Center в Филадельфии, штат Пенсильвания.
Он так много видел людей с рецидивами, что рак начал казаться ему в меньшей степени биологической проблемой и в основном колдовством. «Это похоже на воображающую силы зла субстанцию, которая всегда возвращается и сводит на нет все самые хорошие упрочнения». Но в то время, когда он начал думать о раке с позиций эволюции, неприятность снова начала казаться решаемой.
Гантби начал создавать математическую модель этого заболевания для разработки наилучшего варианта его лечения. Его модель исходит из того, что многие онкологи применяют неверный подход. В большинстве случаев доктора прописывают большую дозу химиотерапии, которую может выдержать больной, и предполагают так стереть с лица земли как возможно больше раковых клеток.
Наряду с этим они сохраняют надежду на то, что они смогут стереть с лица земли рак еще перед тем, как появится сопротивление.
Но совершённые в последнее годы изучения говорят о том, что в раковых опухолях устойчивые к действию лекарств клетки образуются задолго до начала терапии. Популяция устойчивых клеток остается малом, по причине того, что свойство к сопротивлению очень сильно воздействует на самочувствие. В случае если больной приобретает большую дозу химиотерапии, клетки сопротивления становятся более активными, чем те, каковые являются чувствительными к лекарственным препаратам.
Гантби сравнивает сопротивление по отношению к препаратам с зонтиком: «В случае если идет ливень, то зонтик выясняется очень нужным. Но в случае если дождя нет, то он преобразовывается в обузу». Гантби уверен в том, что он сможет применять естественную борьбу между чувствительными и резистентными клетками за счет разных вариантов дозирования и времени применения лекарственных препаратов.
Сравнительно не так давно он протестировал эту идею на мышах с двумя типами рака молочной железы. В то время, когда он и его сотрудники подвергали мышей действию стандартной предельно допустимой дозы химиотерапии с применением препарата паклитаксел (paclitaxel), опухоли сразу же оказались снова, когда заканчивался процесс лечения. Его команда пробовала кроме этого пропускать сеансы, в то время, когда опухоль начинала уменьшаться, но и это не давало хорошего результата.
Третья несколько мышей приобретала стандартную порцию химеотерапии, но в тот момент, в то время, когда опухоль у них начинала уменьшаться, эксперты уменьшали дозу действия. Эта стратегия была лучшей для выживания мышей, и ее использование разрешило трем из пяти испытуемым мышам жить без приема лекарств.
Подобный вариант лечения предполагает адаптацию к тому, как опухоль отвечает на терапию, и поддержание баланса между резистентными и чувствительными клетками. «На мой взор, это одно из самые поразительных достижений в области раковой биологии, по причине того, что это довольно несложный вариант», — говорит Карло Мейли (Carlo Maley), биолог из Университета штата Аризона в городе Темпе, трудящийся вместе с группой Гантби.
В мае 2015 года раковый центр имени Моттиффа начал пилотное изучение для определения того, может ли основанный на аналогичной адаптивной терапии подход оказать помощь людям, страдающим от рака простаты. Медики будет изучить уровни своеобразного антигена простаты (PSA), собственного рода маркера развития этого заболевания. После этого они предполагают применять обычный способ либо прекратят его использование в зависимости от того, что они заметят.
Ученые использовали прерывистую терапию и в прошлом, но использованные протоколы основывались на строго контролируемых циклах. «При с адаптивной терапией циклы применения — неиспользования определяются реакцией опухоли», — подчеркивает Гантби. Он кроме этого собирается использовать молекулярные и клинические эти накопленные на протяжении попыток создать компьютерные модели, талантливые в будущем руководить процессом адаптивной терапии.
Двойное послание
Доктора нашли работу еще одной эволюционной парадигмы. В январе Джеффри Энгельман (Jeffrey Engelman), эксперт в области рака груди из Поликлиники неспециализированного профиля в Бостоне (Massachusetts General Hospital), штат Массачусетс, и его коллеги детально обрисовали в издании New England Journal of Medicine процесс лечения 52-летней пациентки, страдающей от рака легкого и вызванных им метастаз.
В опухоли данной дамы случились генетические трансформации, из-за которых появилась деформированная версия ALK протеина, и исходя из этого доктора сперва применяли препарат кризотиниб (crizotinib), сдерживающий действия ALK. У пациентки показалась хорошая реакция, но после этого наступил рецидив.
Терапия второго поколения кроме этого была бесплодной, и исходя из этого доктора менее чем через год перешли к терапии третьего поколения, которая все еще находится в стадии испытаний. Данный способ давал хороший итог в течение некоего времени, но по прошествии менее года у данной дамы начала отказывать печень, и ее необходимо было госпитализировать.
После этого доктора поняли, что терапия третьего поколения привела к новой мутации, которая снова сделала ее раковое заболевание чувствительным к кризотинибу. В то время, когда они стали применять данный препарат, ее почка восстановилась, а ее состояние улучшилось до таковой степени, что она взяла возможность покинуть поликлинику.
Для Энгельмана и его сотрудников снова показавшаяся у данной дамы чувствительность к кризотинибу была счастливой случайностью. Но доктора, возможно, смогут намеренно направить раковое заболевание по этому пути. Гантби именует эту стратегию эволюционной с двойной связью, и он так ее растолковывает: представьте себе попытку осуществлять контроль популяцию крыс за счет применения таких хищников как ястребы, каковые способны схватывать собственную жертву, падая на нее с неба.
Данный тип поведения хищников проводит отбор в пользу тех грызунов, каковые прячутся под кустарником. Исходя из этого возможно добавить змей, каковые кроме этого прячутся в кустах. Змеи будут содействовать отбору в пользу тех крыс, каковые предпочитают открытое пространство, что будет делать их уязвимыми для ястребов, растолковывает Гантби.
Та же самая мысль возможно применена к раковым болезням.
Другими словами возможно применять одно лечение, которое сделает рак чувствительным к действию другого, а после этого использовать их попеременно.
«Это не игра „Убей крота“ (whack-a-mole), — говорит Гантби, — а, скорее, шепетильно продуманный способ, применяющий эволюционную динамику».
Это как раз та стратегия, которую Бен Соломон (Ben Solomon), эксперт по раковым болезням Ракового центра имени Питера Маккалума (Peter MacCallum Cancer Centre) в Мельбурне, Австралия, собирается использовать на протяжении грядущих опробований. У большинства людей, страдающих от рака легких, появляются мутации в гене называющиеся EGFR. Кое-какие лекарства были одобрены для действия на мутации EGFR, но опухоли всегда развивают сопротивляемость по отношению к ним.
У приблизительно половины больных эта сопротивляемость позвана мутацией в EGFR, взявшей наименование T790M. В прошедшем сезоне американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств одобрило целевой препарат называющиеся осимертиниб (osimertinib), сдерживающий стандартные мутации EGFR и T790M, но больные, каковые реагируют на него, в течение года сталкиваются с рецидивом.
его коллеги и Соломон собираются начать испытывать на больных препарат осимертиниб, а после этого следить за сопротивляемостью посредством изучения ДНК опухоли, циркулирующей в их крови. Исследователи ожидают заметить сокращение мутаций в T790M. В то время, когда это случится, они переключатся на применение первого поколения ингибидора EGFR, что не сдерживает T790M.
В то время, когда встанет уровень T790M, эксперты возвратятся к применению осимертиниба. «Отечественная догадка пребывает в том, что это отсрочит появление сопротивляемости к осимертинибу, по причине того, что мы не поддерживаем данный уровень селективного давления», — подчеркивает Соломон. Он сохраняет надежду уже в недалеком будущем взять окончательное одобрение с целью проведения собственного изучения.
Нет обеспечений того, что каждая из этих стратегий будет успешной. Но кроме того в случае если запланированный опыт провалится, его результаты окажут помощь исследователям уточнить собственные теории и заняться некоторыми более значимыми и до тех пор пока еще не познанными вопросами. К примеру, как генетически разнообразные клетки в опухоли взаимодействуют между собой, и какова роль клеточной среды, которой они владеют?
Корнелия Поляк (Kornelia Polyak), онколог из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) в Бостоне уверен в том, что исследователи раковых болезней в основном фокусируют внимание на мутациях в клетки и не рассматривают то, как мутированные клетки смогут влиять на находящиеся рядом с ними клетки. «Это во многом неисследованная область», — говорит она.
Динамика в опухоли очень сложна, но Эдельмана это не пугает. Клинический анализ окажет помощь исследователям осознать эту проблему. «Подобные предположения разрешат нам приблизиться к возможности оказывать все более большое действие, — говорит он. — Депрессивные эмоции появляются тогда, в то время, когда ты не знаешь, что нам, по большому счету, происходит».
Эта статья перепечатывается с разрешения, и она в первый раз была опубликована 13 апреля 2016 года.
